Francesco Forgione przyszedł na świat w miasteczku Pietrelcina w południowych Włoszech 25 maja 1887 r. Chrzest przyjął następnego dnia. Był jednym z ośmiorga dzieci Peppy i Grazio Forgione. Jego mama Peppa wyznała, że był niepodobny do innych chłopców: ,,nigdy nie był niegrzeczny, czy źle się zachowywał”. Od piątego roku życia miewał wizje Nieba i był przedmiotem prześladowań przez szatana; w widzeniach rozmawiał z Panem Jezusem, Jego Matką, oraz ze swoim Aniołem Stróżem lecz te doświadczenia Nieba przeplatane były obecnością piekła i szatana.
Ojciec Pio otrzymał stygmaty z rąk niezwykłej postaci podobnej do anioła 20 września 1918 roku, gdy modlił się przed krzyżem umieszczonym na chórze starego kościółka,. Rany stygmatów pozostały otwarte i krwawiące przez pięćdziesiąt lat. Był to jeden z powodów dla których przez lata ściągali do San Giovanni Rotondo lekarze, naukowcy, dziennikarze i zwyczajni ludzie, chcąc zobaczyć ,,świątobliwego braciszka”.
Ojciec Pio był wielce oddany duszom czyśćcowym. W liście z 29 listopada 1910 roku, to jest kilka miesięcy przed swoimi święceniami kapłańskimi, zaadresowanym do jego współbrata kapucyna, ojca Benedetta, jego przewodnika duchowego, napisał: Od dłuższego czasu odczuwam w sobie potrzebę, aby oddać się Panu jako ofiara za nieszczęsnych grzeszników i za dusze czyśćcowe. Pragnienie to coraz bardziej rośnie w moim sercu, tak bardzo, że teraz stało się ono — powiedziałbym — gwałtowną pasją. Jest prawdą, że uczyniłem tę ofertę Panu wielokrotnie, błagając Go, aby zechciał zesłać na mnie kary, które przygotował dla grzeszników i dla dusz mających się oczyścić, aby nawet je pomnożył stukrotnie, byle tylko nawrócił i zbawił grzeszników, a także przyjął szybko do Raju dusze z czyśćca. Teraz jednak chciałbym ponowić moją ofiarę z Twoim pozwoleniem. Wydaje mi się, że Pan Jezus właśnie tego chce.